Антимюллеров гормон: главный маркер женского репродуктивного здоровья

Антимюллеров гормон (АМГ) по праву считается одним из самых ценных открытий современной эндокринологии. Еще сравнительно недавно этот небольшой по массе белок был известен лишь в узких научных кругах, однако сегодня он широко применяется в клинической практике: для оценки овариального резерва, дифференциальной диагностики гинекологической патологии и прогнозирования возраста наступления менопаузы. Разбираемся, что это за гормон, как он работает и почему так важно знать его показатели при планировании беременности.

В первой половине XIX века выдающийся немецкий анатом и физиолог Иоганн Мюллер впервые описал эмбриональный проток, впоследствии названный его именем. Мюллеров проток представляет собой парное каналикулярное образование, которое закладывается у эмбрионов обоих полов к концу второго месяца внутриутробного развития.

В последующем у эмбриона женского пола из Мюллерова протока развиваются матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. А вот у будущих мальчиков этот проток исчезает — в противном случае нормальное формирование мужской репродуктивной системы становится невозможным. За редукцию (рассасывание) протока отвечает особое вещество, которое позже было названо «антимюллеровым гормоном» (или ингибирующим веществом Мюллера). Так было положено начало изучению гормона, играющего фундаментальную роль как в эмбриональном развитии, так и в функционировании репродуктивной системы на протяжении всей жизни.

С точки зрения биохимии антимюллеров гормон (АМГ) человека представляет собой гликопротеин — сложный белок, соединенный с углеводами. Молекула гормона состоит из двух одинаковых половин (мономеров), каждая весом около 72 кДа, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Полная молекула имеет молекулярную массу около 140 кДа.

Ген, отвечающий за синтез данного гормона, расположен в коротком плече 19-й хромосомы. По своей структуре АМГ относится к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) — группе белков, которые регулируют рост, деление и дифференцировку клеток в самых разных тканях организма.

У эмбриона мужского пола АМГ инициирует каскад внутриклеточных событий, включая активацию лизосомального аппарата в клетках мюллеровых протоков, что приводит к аутолизу (ферментативному саморазрушению) клеток. Следствием этого процесса является полная регрессия мюллеровых протоков, что создает анатомические условия для правильного развития мужской репродуктивной системы.

У мужчин АМГ вырабатывается клетками Сертоли в семенных канальцах. Его секреция начинается ещё в эмбриональном периоде и продолжается на протяжении всей жизни. Уровень АМГ у мальчиков наиболее высок в препубертатном периоде. С началом пубертата происходит постепенное снижение уровня АМГ, и у взрослых мужчин его концентрация стабилизируется на относительно невысоких значениях (в диапазоне 0,5–6 нг/мл), сохраняясь на этом уровне на протяжении всей последующей жизни.

Концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у мужчин служит важным лабораторным маркером функционального состояния тестикулярной ткани (функции яичка). Гиперэкспрессия АМГ может свидетельствовать о нарушении стероидогенеза (дефектах синтеза андрогенов), либо наблюдаться на фоне проводимой антиандрогенной терапии. Снижение уровня АМГ, напротив, ассоциируется с мутациями в гене AMH, избыточной андрогенной стимуляцией, а также с необструктивными формами азооспермии, при которых продукция сперматозоидов в семенниках сохранена, но их эвакуация в эякулят нарушена.

У женщин источником антимюллерова гормона служат гранулезные клетки, окружающие ооцит в составе фолликула. Секреция АМГ инициируется на преантральной стадии фолликулогенеза и поддерживается вплоть до достижения фолликулом размеров антральной стадии (приблизительно 6–8 мм в диаметре). При дальнейшем росте фолликула (более 8 мм) продукция гормона значительно снижается.

Экспрессия антимюллерова гормона в яичниках плода женского пола инициируется в антенатальном периоде — на 32–36-й неделе гестации. С этого момента АМГ секретируется как в системный кровоток, так и в фолликулярную жидкость. В постнатальном онтогенезе уровень АМГ у женщин демонстрирует возрастную динамику: он постепенно нарастает, достигая пиковых значений в возрасте 20–30 лет, а затем закономерно снижается, приближаясь к неопределяемым значениям в период менопаузы.

Почему АМГ — главный маркер овариального резерва женщины, так называемого функционального запаса яичников? Антимюллеров гормон не только определяет их способность производить здоровые яйцеклетки и адекватно реагировать на гормональную стимуляцию, он отражает количество фолликулов, оставшихся в яичниках, то есть потенциальный репродуктивный запас.

При этом уровень АМГ является наилучшим лабораторным показателем возрастного снижения овариального резерва. Данные клинических исследований свидетельствуют, что снижение концентрации АМГ является самым ранним лабораторным предиктором перехода от репродуктивного пика к периоду угасания функции яичников. Так, уровень АМГ уменьшается приблизительно в десять раз (с 3,9 до 0,32 нг/мл) еще до того, как происходит значимое изменение уровней других ключевых гормонов — фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) и ингибина В.

Голландские исследователи даже создали модель, позволяющую по одному измерению АМГ прогнозировать возможное время наступления менопаузы. Например, если у женщины 37 лет уровень АМГ составляет 0,3 нг/мл, менопауза может наступить в возрасте 41–44 года — на 7–10 лет раньше среднего возраста наступление менопаузы (обычно это 51 год). И, наоборот, высокий уровень АМГ (2 нг/мл) в 42 года говорит о том, что менопауза, скорее всего, наступит в обычные сроки: в возрасте 51–53 года.

Сегодня уровень АМГ используют в диагностике целого ряда гинекологических заболеваний:

• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
• Преждевременное истощение яичников (ПИЯ)
• Гранулезоклеточные опухоли яичников
• Гипоталамическая аменорея и нервная анорексия.

Кроме того, одной из главных областей клинического применения АМГ сегодня — это вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО). Уровень гормона не только позволяет прогнозировать ответ яичников на проводимую стимуляцию и помогать в подборе индивидуальной дозы препаратов, но и выявлять риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) — основного осложнения репродуктологов, при котором уровень АМГ выше 3,36 нг/мл считается пороговым.

Клинически значимым преимуществом АМГ является его относительная независимость от фазы менструального цикла: концентрация гормона остается стабильной на всем его протяжении, в отличие от ФСГ, эстрадиола и других циклически изменяющихся гормонов. Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов (до 6 месяцев) не сопровождается значимым изменением уровня АМГ, несмотря на уменьшение объема яичников и числа антральных фолликулов. В то же время прием витамина D3 может ассоциироваться с повышением концентрации АМГ, а введение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в протоколах ЭКО способно увеличивать уровень АМГ на 30–40%.

По мнению ряда авторов ведущего систематического обзора, посвященного клиническому применению антимюллерова гормона, он является «одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины». Лабораторное определение его концентрации в сыворотке крови открывает возможности для ранней диагностики патологий репродуктивной системы, своевременного начала терапии и предотвращения тяжелых осложнений.

Информация носит общий характер и не заменяет консультацию врача.

Подготовлено по материалам статей:
А.Н. Харламова, А.А. Скриганюк «Антимюллеров гормон» // Universum: медицина и фармакология, №1(56), 03/2019.

К. Ю. Боярский, С. Н. Гайдуков, Е. А. Машкова «Роль анти мюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях» // Журнал акушерства и женских болезней, том LVIII выпуск 03/2009.