Как белки рассказывают о задержке роста плода и предугадывают ВЖК

В акушерстве существует немало сложных и коварных состояний: одни патологии трудно своевременно распознать (как, например, задержку роста плода (ЗРП)), а развитие других, особенно тех, что затрагивают головной мозг, порой и вовсе невозможно предугадать. Однако наука не стоит на месте, открывая новые диагностические и терапевтические возможности. Недавнее исследование ученых из НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова показало: ключ к разгадке могут дать белки, циркулирующие в крови беременной женщины.

Протеом представляет собой полный набор белков, циркулирующих в крови человека. В отличие от генома, который статичен, протеом чутко реагирует на любые изменения в организме — особенно во время беременности. Он отражает воспалительные процессы, сосудистые нарушения, метаболические сбои. Именно изучению протеома было посвящено исследование доктора медицинских наук Марии Волочаевой — врача-исследователя НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. С применением метода количественного протеомного анализа (LC-MRM MS) авторам удалось выявить различия в белковом составе крови беременной, позволяющие провести дифференциальную диагностику между ранней и поздней формами задержки роста плода.

Ученые подтвердили, что задержку роста плода нельзя рассматривать как единое заболевание. Ранняя и поздняя формы ЗРП имеют не только различные клинические проявления, но и отличающиеся протеомные профили.

При ранней форме ЗРП в крови матери фиксируются характерные изменения:

1. Всплеск маркеров воспаления. Особенно показателен белок S100A9 — своеобразный «сигнал тревоги» иммунной системы. Его повышение свидетельствует о выраженной воспалительной реакции, ассоциированной с повреждением плацентарной ткани.
2. Нарушение липидного обмена. Отмечается рост уровня адипонектина (ADIPOQ) — гормона, продуцируемого жировой тканью. Во время беременности его избыток может ограничивать поступление аминокислот к плоду, тем самым нарушая его рост.
3. Угнетение защитных систем. Снижены уровни белка комплемента C7 (компонента иммунной «артиллерии») и тканевого активатора плазминогена PLAT — ключевого фермента фибринолиза, что создает риск избыточного тромбообразования: организм хуже справляется с микротромбами и восстановлением сосудистой стенки.
Таким образом, при ранней задержке роста плода организм беременной находится в состоянии системного воспаления и неспособен адекватно регулировать систему свертывания крови, что может усугублять плацентарную недостаточность.

Поздняя задержка роста плода встречается чаще, однако ее значительно труднее отличить от конституционально маленького, но здорового плода. Протеомный профиль при этой форме иной и заключается в ряде изменений:

1. Активация антиоксидантной защиты. Повышен уровень глутатионпероксидазы 3 (GPX3) — фермента, нейтрализующего окислительный стресс. Это закономерная защитная реакция организма на хроническую гипоксию.
2. Нарушение внутриклеточной доставки. Снижен уровень катионнезависимого маннозо-6-фосфатного рецептора (CI-MPR) — белка, отвечающего за транспорт ферментов в лизосомы, выполняющие функцию клеточных «перерабатывающих заводов». Нарушение этой системы может негативно влиять на рост тканей.
3. Изменение белков-переносчиков. Повышены уровни аполипопротеина A-IV (APOA4), участвующего в транспорте липидов, и ретинол-связывающего белка 4 (RBP4), который переносит витамин А. Однако его избыточное содержание действует провоспалительно.

Таким образом, при поздней ЗРП организм женщины пытается справиться с возникшим окислительным стрессом, но при этом страдают системы транспорта питательных веществ и регуляции воспаления. Это более «тихое», но оттого не менее коварное состояние.

Главная цель исследования, которую ученым удалось реализовать, — найти биомаркеры, позволяющие врачу в дополнении с имеющимися ультразвуковыми параметрами поставить более точный диагноз еще на антенатальном этапе. И эта задача решена!
Теперь для диагностики ранней формы ЗРП помимо сбора анамнеза и фетометрических показателей по данным УЗИ, появился новый инструмент — определение уровня альфа-2-макроглобулина (A2M) в крови беременной. Диагностическая модель на основе данного белка продемонстрировала высокую чувствительность 90% и специфичность 90%, то есть метод правильно распознает 9 из 10 случаев задержки роста плода и редко дает ложные результаты.

Для идентификации поздней ЗРП требуется комбинация из двух белков: альфа-2-макроглобулина (A2M) и аполипопротеина A-IV (APOA4). Разработанная модель показывает чувствительность 90% и специфичность 80%. И, что особенно важно, протеомный анализ позволяет не только диагностировать данное осложнение беременности, но и дает возможность прогнозировать развитие тяжелых осложнений: внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) головного мозга у новорожденного, легочные и желудочные кровотечения, а также развитие ДВС-синдрома. Таким образом, протеомное профилирование становится инструментом раннего предупреждения критических состояний у новорожденного.

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — одно из наиболее тяжелых осложнений при задержке роста плода, особенно у недоношенных новорожденных. Исследователям удалось разработать прогностическую модель, позволяющую прогнозировать развитие данного осложнения у новорожденного, на основе шести белков, полученных из материнской крови:
— α-субъединица гемоглобина;
— белок S100-A9;
— β-цепь фибриногена;
— сывороточная параоксоназа/лактоназа 3;
— α-1-кислый гликопротеин 1;
— липополисахарид-связывающий белок.

Эта панель биомаркеров позволяет прогнозировать риск ВЖК с чувствительностью 92% и специфичностью 76%. Представьте: еще до рождения ребенка, проанализировав кровь матери, врачи могут оценить вероятность развития опасного кровоизлияния в головной мозг новорожденного и заранее подготовиться к этому — выбрать оптимальную тактику родоразрешения, организовать бригаду неонатологов, иметь наготове необходимое оборудование и препараты.

Сегодня диагноз «задержка роста плода» нередко ставится с опозданием, а малый вес здорового новорожденного напротив принимают за патологию развития, назначая ненужное лечение. Разработанные протеомные модели позволяют:

1. Провести дифференциальную диагностику между ранней и поздней ЗРП — а значит, выбрать правильную тактику ведения беременности и родоразрешения.
2. Отличить истинную ЗРП от конституционально маленького плода — для этого предложена отдельная модель, включающая уровень антитромбина-III и аполипопротеина С-I.
3. Прогнозировать неонатальные осложнения, а именно ВЖК еще на антенатальном этапе.

«Внедрение разработанного алгоритма в акушерскую практику, интегрирующего клинические, ультразвуковые, молекулярно-генетические и протеомные маркеры, позволит оптимизировать диагностику ЗРП и улучшить перинатальные исходы», — подчеркивается в диссертационной работе доктора Марии Волочаевой.

Конечно, до внедрения предложенных тестов в систему здравоохранения еще далеко. Однако описанное исследование представляет собой значительный шаг к персонифицированной медицине в акушерстве. Такой подход позволит врачу на экране УЗИ увидеть не просто «маленький плод», а более точную молекулярную картину происходящего, а значит своевременно принять верное решение и дать шанс еще одному малышу родиться здоровым.

Информация носит общий характер и не заменяет консультацию врача.

Статья подготовлена по материалам диссертационного исследования М.В. Волочаевой «Задержка роста плода: патогенез, диагностика, прогнозирование» (ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, 2025).